近日，我校第一临床医学院神经内科韩辉主任医师团队联合药学院王琪副研究员团队等在国际四大综合顶刊之一《Advanced Science》（中科院1区TOP，IF=14.3）发表题为“Oral engineered extracellular vesicles based on ion exchange strategy for multipronged management of Wilson's disease complicated with reproductive dysfunction therapy”的研究性论文。2023级博士研究生王婷婷与2022级硕士研究生卢文贵为论文的共同第一作者，韩辉、王琪等为文章的共同通讯作者，学校为第一作者和通讯作者单位。

Wilson's disease（WD）是一种由ATP7B基因突变引起的铜代谢紊乱的常染色体隐性遗传疾病，铜离子的异常积累可导致多种临床表现，包括神经系统症状、肝功能衰竭和/或精神症状。而除神经系统和肝脏损害之外，WD患者生殖损害明显但容易被忽视，其中GnRH神经元是下丘脑中通过下丘脑-垂体-性腺轴控制生殖系统功能的关键神经元。现有的铜螯合剂可以暂时减少细胞内铜，但细胞外铜不断重新进入细胞，导致治疗效果不理想。因此综合协调管理铜代谢的高效重塑至关重要。

该研究利用工程化灵芝细胞外囊泡（CZGE）的离子交换策略，以协同调控细胞内铜和外铜，用于WD合并生殖功能障碍的治疗。具体而言，通过将富含的β-葡聚糖的灵芝胞外囊泡（GEVs）与负载锌-姜黄素（Zn-Cur）复合物的靶向纳米胶束（KZCNs）共融合设计而成。口服给药后的CZGE能有效穿透肠脑屏障，精准靶向WD下丘脑中的神经元。研究发现，CZGE在细胞内化后从中快速释放的Zn-Cur可置换过量的Cu2+形成铜-姜黄素（Cu-Cur），并释放游离Zn2+。前者具有抗炎活性，可通过促进Nrf2-NLRP3通路有效降低胞内铜水平和神经炎症；后者则可通过激活ZnT1阻断胞外铜内流。在WD模型小鼠中能有效调控细胞内铜和外铜，减轻了下丘脑铜沉积并激活了ERK1/2磷酸化，进而调节下丘脑-垂体-睾丸轴以修复生殖功能障碍。首次揭示了一种基于离子交换的靶向纳米药物，为治疗WD生殖功能障碍的提供了一种有前景的治疗策略。

该研究得到了国家自然科学基金、安徽省自然科学基金、安徽省科技厅临床专项转化项目等项目支持。（钱南南/文图 聂久胜/审核）